เภสัชวิทยา
ตัวรับ (Receptors)
Receptors are specific proteins on cell surfaces or in cytoplasm that detect chemical signals and translate them into cellular responses. They have dual function: detecting ligand signals (forming a ligand-receptor complex) and conducting/translating them into cellular action. Most receptors are proteins present in tiny amounts (0.001-0.1% of total cell protein). Receptor quantities are dynamically regulated through down-regulation (when hormones are in excess) and up-regulation (when hormones are deficient).
สารประกอบต่างๆ ในสมุนไพรมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ (receptors) จำเพาะของเซลล์ ทำให้เกิดลูกโซ่ของเหตุการณ์ทางชีวเคมีที่นำไปสู่ผลทางเภสัชวิทยาที่สังเกตได้ เซลล์ตอบสนองต่อสัญญาณนอกเซลล์ (extracellular signals) ผ่านโปรตีนตัวรับที่อยู่บนผิวเซลล์หรือในไซโทพลาซึม (cytoplasm) ตัวรับทำหน้าที่สองประการ ได้แก่ การตรวจจับสัญญาณของลิแกนด์ (ligand) โดยสร้างสารเชิงซ้อนลิแกนด์-ตัวรับ (ligand-receptor complex) และการนำส่ง/แปลสัญญาณ (signal transduction) ไปสู่การตอบสนองของเซลล์
ตัวรับส่วนใหญ่เป็นโปรตีน (proteins) ซึ่งให้ความหลากหลายและความจำเพาะ (specificity) ของรูปร่างและประจุไฟฟ้าที่จำเป็นสำหรับการจดจำโมเลกุลอย่างแม่นยำ ตัวรับมีอยู่ในปริมาณเพียงเล็กน้อย คือประมาณ 0.001-0.1% ของโปรตีนละลายน้ำทั้งหมดในเซลล์
ปริมาณของตัวรับมีการปรับเปลี่ยนอย่างเป็นพลวัต เมื่อมีฮอร์โมนมากเกินไป ร่างกายจะลดจำนวนตัวรับลง (down-regulation) เพื่อลดความไวต่อสัญญาณ ในทางกลับกัน เมื่อมีฮอร์โมนไม่เพียงพอ ร่างกายจะเพิ่มจำนวนตัวรับ (up-regulation) เพื่อเพิ่มความไวในการรับสัญญาณ กลไกนี้ช่วยรักษาสมดุลภายในร่างกาย (homeostasis)
ตัวต้าน (antagonist) คือสารที่จับกับตัวรับแต่ไม่กระตุ้นให้เกิดการตอบสนอง ทำหน้าที่ปิดกั้นตำแหน่งจับของตัวรับ ป้องกันไม่ให้สารอื่นเข้ามาจับและออกฤทธิ์ ในทางตรงกันข้าม ตัวเร่ง (agonist) มีทั้งความชอบจับ (affinity) กับตัวรับและความสามารถในการกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองของเซลล์
การต้านแบบแข่งขัน (competitive antagonism) เป็นแบบผันกลับได้ (reversible) ซึ่งสามารถเอาชนะได้โดยการเพิ่มความเข้มข้นของตัวเร่ง สารทั้งสองแข่งกันจับที่ตำแหน่งเดียวกันของตัวรับ ส่วนการต้านแบบไม่แข่งขัน (noncompetitive antagonism) เป็นแบบถาวร (irreversible) ซึ่งตัวต้านจับกับตัวรับอย่างถาวรหรือจับที่ตำแหน่งอื่นทำให้ตัวรับเปลี่ยนรูปร่าง ไม่ว่าจะเพิ่มความเข้มข้นของตัวเร่งมากเท่าใดก็ไม่สามารถคืนการทำงานของตัวรับได้
ฮอร์โมน (hormones) ทำหน้าที่ส่งข้อมูลจากเซลล์หนึ่งไปยังอีกเซลล์หนึ่ง เพื่อรักษาสมดุลภายใน (homeostasis) การเจริญเติบโต การพัฒนา และการสืบพันธุ์ ฮอร์โมนสเตียรอยด์ (steroid hormones) เป็นสารที่ละลายในไขมัน (lipid-soluble) สามารถผ่านเยื่อเซลล์ได้โดยตรง จากนั้นจับกับตัวรับภายในเซลล์ (intracellular receptor) สร้างเป็นสารเชิงซ้อนตัวรับ-สเตียรอยด์ (receptor-steroid complex)
สารเชิงซ้อนนี้จะเคลื่อนเข้าสู่นิวเคลียส (nucleus) และจับกับส่วนที่ตอบสนองต่อฮอร์โมน (hormone-responsive elements) บน DNA กระตุ้นการถอดรหัสยีน (gene transcription) ผลิต mRNA ซึ่งนำไปสู่การสังเคราะห์โปรตีนใหม่ กระบวนการนี้มีผลสืบเนื่องสำคัญสองประการ ประการแรก ผลของฮอร์โมนจะปรากฏหลังจากช่วงหน่วงเวลา (lag period) ตั้งแต่ 3 นาทีไปจนถึงหลายชั่วโมง เนื่องจากต้องรอการสังเคราะห์โปรตีนใหม่ ประการที่สอง ผลของฮอร์โมนจะคงอยู่ต่อเนื่องเป็นชั่วโมงหรือวัน แม้ว่าความเข้มข้นของฮอร์โมนจะลดลงจนเป็นศูนย์แล้ว เนื่องจากโปรตีนที่สร้างขึ้นยังคงทำหน้าที่ต่อไป
จี โปรตีน (G proteins) ทำหน้าที่เชื่อมโยงการกระตุ้นตัวรับกับสารสื่อที่สอง (second messengers) ภายในเซลล์ ตัวรับแบบเซอร์เพนไทน์ (serpentine receptors) เป็นสายพอลิเพปไทด์ที่ลอดผ่านเยื่อเซลล์ถึง 7 ครั้ง ตัวรับประเภทนี้ถูกใช้โดยสารหลายชนิด ได้แก่ อะดรีเนอร์จิกเอมีน (adrenergic amines) เซโรโทนิน (serotonin) อะเซทิลโคลีน (acetylcholine) ฮอร์โมนเพปไทด์ (peptide hormones) รวมถึงตัวรับกลิ่นและตัวรับการมองเห็น
เมื่อลิแกนด์จับกับตัวรับแบบเซอร์เพนไทน์ จะเกิดการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง (conformational change) ที่ส่งผ่านไปยังจี โปรตีนที่ด้านในของเยื่อเซลล์ จี โปรตีนที่ถูกกระตุ้นจะไปเปิดใช้เอนไซม์สร้างสารสื่อที่สอง เกิดเป็นปฏิกิริยาลูกโซ่ (cascade reactions) ที่ขยายสัญญาณจากโมเลกุลเดียวให้กลายเป็นการตอบสนองทั่วทั้งเซลล์
การส่งสัญญาณผ่านเยื่อเซลล์ (transmembrane signaling) มี 4 กลไกพื้นฐาน ดังนี้:
- การแพร่ผ่านแบบเฉื่อย (Passive diffusion): สารที่ละลายในไขมัน (lipid-soluble) เช่น ฮอร์โมนสเตียรอยด์ ผ่านเยื่อเซลล์โดยตรงเข้าจับกับตัวรับภายในเซลล์ (intracellular receptors) เพื่อควบคุมการแสดงออกของยีน
- การจับภายนอกควบคุมภายใน (Extracellular binding regulates intracellular activity): การจับของลิแกนด์ที่ด้านนอกเซลล์ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของตัวรับ ซึ่งเปลี่ยนแปลงกิจกรรมเอนไซม์ที่ด้านในเซลล์
- ช่องไอออนเปิด/ปิด (Ion channel opening/closing): ตัวรับทำหน้าที่เป็นประตูควบคุมช่องไอออน (ion channel) ทำให้ไอออนต่างๆ ไหลผ่านเยื่อเซลล์เข้าหรือออกจากเซลล์
- จี โปรตีนสร้างสารสื่อที่สอง (G protein-mediated secondary messengers): การกระตุ้นตัวรับผ่านจี โปรตีน (G protein) ไปกระตุ้นเอนไซม์สร้างสารสื่อที่สอง เช่น cAMP, IP3 หรือ DAG ซึ่งขยายสัญญาณภายในเซลล์
ฮอร์โมนจำแนกออกเป็นกลุ่มต่างๆ ตามกลไกการส่งสัญญาณ ดังนี้:
| กลุ่ม | กลไก | ตัวอย่าง |
|---|---|---|
| กลุ่ม 1 (สเตียรอยด์) | ละลายในไขมัน ผ่านเยื่อเซลล์ จับตัวรับภายใน | โปรเจสติน, คอร์ติโคสเตียรอยด์, เอสโตรเจน, แอนโดรเจน |
| กลุ่ม 1 (NO) | ไนตริกออกไซด์ กระตุ้น guanylyl cyclase สร้าง cGMP | ไนตริกออกไซด์ (NO) |
| กลุ่ม 2A | สารสื่อที่สอง: cAMP | ฟอร์สโคลิน (forskolin) เป็นตัวกระตุ้น |
| กลุ่ม 2B | สารสื่อที่สอง: cGMP | เพปไทด์ขับโซเดียมจากหัวใจ (ANP) |
| กลุ่ม 2C | สารสื่อที่สอง: แคลเซียม/ฟอสโฟอิโนซิไทด์ | แองจิโอเทนซิน II, อะเซทิลโคลีน (มัสคารินิก) |
| กลุ่ม 2D | สารสื่อที่สอง: ไม่ทราบ | อินซูลิน, โปรแลกติน, ปัจจัยการเจริญเติบโต |
สารสกัดจากพืชสมุนไพรหลายชนิดออกฤทธิ์ผ่านกลไกเหล่านี้ ตัวอย่างที่สำคัญคือ ฟอร์สโคลิน (forskolin) จากต้น Coleus forskohlii ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นโดยตรงของเอนไซม์ adenylyl cyclase ทำให้ระดับ cAMP ในเซลล์สูงขึ้น ส่งผลหลากหลายเช่น คลายกล้ามเนื้อเรียบ ลดความดันโลหิต และยับยั้งการเกาะตัวของเกล็ดเลือด
ไฟโตเอสโตรเจน (Phytoestrogens)
Over 300 plant species demonstrate estrogen activity. Major phytoestrogen types are isoflavones, coumestans, lignans, and phytosterols. They are weak partial agonists in Type I estrogen receptors and weak partial antagonists in Type II receptors. Dietary phytoestrogens may reduce hormone-dependent cancer risk. Sources include soybean products, whole grain cereals, seeds, berries, and nuts.
จากการศึกษาทางระบาดวิทยา (epidemiological studies) พบว่าอาหารญี่ปุ่นแบบดั้งเดิมซึ่งอุดมด้วยผลิตภัณฑ์ถั่วเหลือง (soybean products) มีความสัมพันธ์กับอัตราการเกิดมะเร็งที่ขึ้นกับฮอร์โมน (hormone-dependent cancers) ต่ำกว่าประชากรตะวันตกอย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะมะเร็งเต้านมและมะเร็งต่อมลูกหมาก (prostate cancer) อัตราการเกิดมะเร็งต่อมลูกหมากในผู้ชายญี่ปุ่นต่ำกว่าผู้ชายอเมริกันอย่างชัดเจน
ผลิตภัณฑ์ถั่วเหลืองที่มีไอโซฟลาโวนสูง เช่น เต้าหู้ เทมเป้ มิโซะ และนมถั่วเหลือง เป็นแหล่งไฟโตเอสโตรเจนหลักในอาหารเอเชีย นอกจากนี้ อาหารที่มีพืชเป็นหลัก (plant-based diet) ซึ่งอุดมด้วยธัญพืชไม่ขัดสี เมล็ดแฟลกซ์ (flaxseed) และผักต่างๆ ก็เป็นแหล่งสำคัญของลิกแนนและไฟโตสเตอรอล หลักฐานเหล่านี้ชี้ว่าไฟโตเอสโตรเจนจากอาหารอาจมีบทบาทในการป้องกันมะเร็งที่ขึ้นกับฮอร์โมน
ไอโซฟลาโวน (isoflavones) เป็นสารกลุ่มย่อยของฟลาโวนอยด์ (flavonoids) ที่มีโครงสร้างแตกต่างออกไป พบมากในพืชวงศ์ถั่ว (Fabaceae) โดยเฉพาะวงศ์ย่อย Papilionoideae ไอโซฟลาโวนที่สำคัญ ได้แก่ ไดเซอีน (daidzein) เจนิสทีน (genistein) ฟอร์โมโนเนทิน (formononetin) และไบโอชานิน เอ (biochanin A)
เจนิสทีน (genistein) เป็นไอโซฟลาโวนที่ได้รับความสนใจเป็นพิเศษ เนื่องจากมีฤทธิ์หลากหลาย ได้แก่ ยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์เนื้องอก (tumor cell proliferation) ยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ (angiogenesis) ที่จำเป็นต่อการเจริญเติบโตของเนื้องอก และยับยั้งเอนไซม์โทโพไอโซเมอเรส II (topoisomerase II) ที่เกี่ยวข้องกับการแบ่งตัวของ DNA ในขณะเดียวกัน เจนิสทีนออกฤทธิ์เป็นเอสโตรเจนอ่อนๆ (weak estrogen) ที่ตัวรับ ซึ่งหมายความว่าในสภาวะที่มีเอสโตรเจนสูง เจนิสทีนจะแข่งจับตัวรับและลดผลของเอสโตรเจนที่แรงกว่า
ลิกแนน (lignans) เป็นไดเมอร์ (dimers) ที่มีโครงสร้างเกี่ยวข้องกับลิกนิน (lignins) พบมากในเนื้อเยื่อไม้ (woody tissues) ของพืช สารลิกแนนจากพืชไม่สามารถออกฤทธิ์ได้โดยตรง แต่ต้องผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึมโดยจุลินทรีย์ในลำไส้ (gut flora) เพื่อเปลี่ยนเป็นรูปที่ออกฤทธิ์ได้
เอนเทอโรแลกโทน (enterolactone) เป็นเมแทบอไลต์สำคัญที่เกิดจากการย่อยสลายลิกแนนโดยแบคทีเรียในลำไส้ สารนี้มีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์เอสโตรเจนซินเทเทส (estrogen synthetase) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่เปลี่ยนแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจน จากการศึกษาพบว่าผู้ที่รับประทานอาหารมังสวิรัติ (vegetarians) มีระดับลิกแนนในปัสสาวะสูงกว่าผู้ที่รับประทานเนื้อสัตว์ ซึ่งอาจอธิบายได้ว่าเหตุใดอาหารที่มีพืชเป็นหลักจึงมีผลป้องกันมะเร็งที่ขึ้นกับเอสโตรเจน (estrogen-dependent cancers)
ไฟโตสเตอรอล (phytosterols) ที่สำคัญ ได้แก่ เบตา-ซิโตสเตอรอล (β-sitosterol) สติกมาสเตอรอล (stigmasterol) และแคมเพสเตอรอล (campesterol) สารเหล่านี้พบได้ทั่วไปในพืชชั้นสูง (higher plants) และมีโครงสร้างที่แตกต่างจากสเตอรอลในสัตว์ (animal sterols) อย่างชัดเจน
แม้ว่าไฟโตสเตอรอลจะมีโครงสร้างหลักคล้ายคลึงกับคอเลสเตอรอล แต่ความแตกต่างที่ตำแหน่งสายข้าง (side chain) ทำให้มีคุณสมบัติทางชีวภาพที่ต่างกัน ไฟโตสเตอรอลสามารถแข่งขันกับคอเลสเตอรอลในการดูดซึมที่ลำไส้ ช่วยลดระดับคอเลสเตอรอลในเลือด และอาจมีบทบาทในการปรับเปลี่ยนการทำงานของฮอร์โมนผ่านปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ
ไฟโตเอสโตรเจนมีปฏิสัมพันธ์กับระบบฮอร์โมนหลายระดับ ประการแรก ไฟโตเอสโตรเจนสามารถกระตุ้นการสร้างโกลบูลินจับฮอร์โมนเพศ (Sex Hormone-Binding Globulin หรือ SHBG) ในตับ SHBG เป็นโปรตีนที่จับกับเอสโตรเจนและเทสโทสเตอโรนในกระแสเลือด ทำให้ฮอร์โมนเหล่านั้นไม่อยู่ในรูปอิสระที่ออกฤทธิ์ได้ การเพิ่มระดับ SHBG จึงลดปริมาณเอสโตรเจนอิสระ (free estrogen) ที่สามารถกระตุ้นเซลล์เป้าหมาย
ประการที่สอง ไฟโตเอสโตรเจนมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับเอสโตรเจนชนิดที่ II (Type II estrogen binding sites) ในเนื้อเยื่อเต้านม ตัวรับชนิดนี้แตกต่างจากตัวรับเอสโตรเจนแบบคลาสสิก (Type I) โดยมีบทบาทเกี่ยวข้องกับการควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ ไฟโตเอสโตรเจนสามารถแข่งขันกับเอสตราไดออล (estradiol) ในการจับกับตัวรับชนิดที่ II ซึ่งอาจลดผลกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งเต้านมได้
ผลกระทบของไฟโตเอสโตรเจนต่อร่างกายแตกต่างกันไปตามช่วงวัย ในช่วงวัยเจริญพันธุ์ (child-bearing years) ไฟโตเอสโตรเจนมีผลกระทบน้อยมาก เนื่องจากความแรงของฤทธิ์ (potency) ต่ำมากเมื่อเทียบกับเอสโตรเจนที่ร่างกายผลิตเอง (endogenous estrogens) ดังนั้นไฟโตเอสโตรเจนจึงไม่สามารถรบกวนการทำงานของระบบสืบพันธุ์ปกติได้
อย่างไรก็ตาม สำหรับสตรีในวัยหมดประจำเดือน (menopausal) และหลังหมดประจำเดือน (postmenopausal) ซึ่งระดับเอสโตรเจนในร่างกายลดลงอย่างมาก ไฟโตเอสโตรเจนมีความสำคัญมากขึ้น เนื่องจากสามารถให้ฤทธิ์เอสโตรเจนอ่อนๆ ที่ช่วยบรรเทาอาการไม่สบายต่างๆ เช่น อาการร้อนวูบวาบ (hot flashes) และความแห้งกร้าน จากการศึกษาพบว่าสตรีญี่ปุ่นที่รับประทานอาหารแบบดั้งเดิม มีอัตราการเกิดภาวะกระดูกพรุน (osteoporosis) ต่ำกว่า
ไฟโตเอสโตรเจนอาจช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมได้ เนื่องจากทำหน้าที่เป็นตัวต้านอ่อนๆ (weak antagonists) ที่ตัวรับเอสโตรเจนชนิดที่ II โดยไปครอบครองตำแหน่งจับของตัวรับ แต่กระตุ้นการตอบสนองน้อยกว่าเอสโตรเจนในร่างกาย จึงลดผลกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งที่ขึ้นกับเอสโตรเจน นัยยะสำคัญต่อการบำบัดด้วยพืชสมุนไพร (phytotherapy) คือ สมุนไพรที่อุดมด้วยไฟโตเอสโตรเจน เช่น ถั่วเหลือง เรดโคลเวอร์ (red clover) และแฟลกซ์ซีด (flaxseed) อาจเป็นทางเลือกที่ปลอดภัยสำหรับการเสริมเอสโตรเจนในสตรีวัยหมดประจำเดือน